针对靶向癌症治疗的酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶是涉及从细胞内蛋白蛋白腺苷(ATP)的磷酸盐基团转移到细胞内蛋白质的特异性酪氨酸残基的酶,用作蛋白质的功能并对正常调节细胞是必不可少的“开/关”开关。流程。

癌症 图片来源:fusebulb / Shutterstock.com

在癌症过程中,激酶获得的突变可以诱导肿瘤细胞增殖和生长,使细胞避免或延缓凋亡,并通过这些异常活跃或休眠的酶的作用促进转移。

酪氨酸激酶可以是受体蛋白激酶或非受体蛋白激酶,前者跨越细胞膜,参与细胞外信号传导到细胞质,而非受体激酶只涉及细胞内信号传导。

在与外部配体结合后,受体酪氨酸激酶的细胞质域发生自磷酸化并变得活跃,启动一系列信号通路,导致DNA表达的响应性改变。

来自突变酪氨酸激酶的异常信号已经被证明是许多癌症发展和繁殖的主要驱动力,因此酪氨酸激酶抑制剂,减少或消除这些信号的强度,正在作为抗癌药物进行彻底的研究。

与其他化学治疗术相比,酪氨酸激酶抑制剂通常具有最小副作用,迄今为止已经开发了几种酪氨酸激酶抑制剂,并参见临床用途,包括伊马替尼,口服施用的化学治疗性,主要用于血液癌症。

伊马替尼

在95%的慢性髓系白血病患者和高达三分之一的成人中观察到的一种特殊的细胞生成异常急性淋巴细胞白血病22号染色体上的BCR基因与9号染色体上的ABL酪氨酸激酶基因融合,形成了BCR-ABL癌基因。

已知融合是引起三种改变形式的酪氨酸激酶蛋白(BCR-Abl蛋白):P210,P230和P190的表达,每个蛋白质激酶蛋白质:P210,P230和P190始终是“开启”,并且可以以一种方式持续去除细胞内信号传导促进增强增殖和对细胞凋亡的抗性。通常,在某些癌症中更常见的一种形式或另一种形式,并且主要类型可以表明疾病类型和进展。

伊马替尼与BCR-ABL蛋白的ATP结合位点结合,稳定无活性的不结合形式,防止任何靶蛋白的自磷酸化或磷酸化。这种药物普遍用来对未能应对干扰素治疗或慢性髓性白血病早期阶段的患者良好的效果,高达90%的细胞发生反应。

不幸的是,一旦停止治疗,许多患者会复发,因为这种方法不能消除潜在的基因畸变,除非能确保每一个癌细胞都被摧毁,而对伊马替尼的耐药性已被发现以ATP结合位点改变的形式出现,这显著降低了药物对酪氨酸激酶蛋白位点的亲和力。

已经开发出几种形式的伊马替尼,它们对这些变化的受体保持亲和力,并在检测到这种蛋白形式的特定情况下部署。

吉非替尼

Gefitinib是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,用于一些乳腺,肺,卵巢,肾脏或其他癌症。EGFR信号途径涉及细胞周期进展调节,抗细胞凋亡和其他与癌症相关的突变。

吉非替尼通过阻止ATP结合,抑制信号转导来阻断EFGR的自磷酸化。该药物的反应率相对较低,因此仅用于已知具有显著的有害EGFR突变的患者,尽管副作用一般较轻。

血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂

通过肿瘤和肿瘤周围的血管重构被称为血管生成,它是由血管内皮生长因子(VEGF)酪氨酸激酶,它在实体肿瘤的缺氧环境中大量表达。

一旦通过与特定的外部配体结合激活并随后进行自磷酸化,这些激酶就成为内皮细胞迁移和增殖的信号,具有增强的渗透性和生存潜力,这是界定癌症的特征。

以这些蛋白质为靶点,破坏肿瘤的血管系统,通过营养饥饿彻底摧毁肿瘤的几种药物已经被开发出来。Semaxinib是这种药物的第一个例子,于2003年开发,显示出抗血管生成和抗肿瘤活性。

然而,由于随后发现的毒性,这种药物未临床上可用,并且许多其他VEGF酪氨酸激酶抑制剂在临床试验期间均匀地下降。VEGF信号传导的抑制在大多数癌症中无效,并且总体抗血管生成似乎对患者存活具有有限的影响,并且当施用时通常与传统疗法组合给药。

使用纳米颗粒等药物载体可以提高VEGF抑制剂的特异性和减少脱靶效应,尽管这些技术在临床中常规应用还需要一段时间。

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最后更新:2021年5月28日

迈克尔·格林伍德

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迈克尔·格林伍德

Michael于2014年毕业于曼彻斯特城市大学(Manchester Metropolitan University),获得化学学士学位,主修有机、无机、物理和分析化学。他目前正在完成金纳米颗粒的设计和生产的博士学位,这些金纳米颗粒能够作为多模式的抗癌药物,既是药物传递平台,也是辐射剂量增强剂。

引用

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  • 美国心理学协会

    格林伍德,迈克尔。(2021年5月28日)。靶向癌症治疗的酪氨酸激酶抑制剂。News-Medical。2021年6月1日从//www.kgrcpa.com/life-sciences/Tyrosine-Kinase-Inhibitors-for-Targeted-Cancer-Therapy.aspx取回。

  • MLA.

    格林伍德,迈克尔。靶向癌症治疗的酪氨酸激酶抑制剂。新闻医疗.2021年6月1日。< //www.kgrcpa.com/life-sciences/Tyrosine-Kinase-Inhibitors-for-Targeted-Cancer-Therapy.aspx >。

  • 芝加哥

    格林伍德,迈克尔。靶向癌症治疗的酪氨酸激酶抑制剂。News-Medical。//www.kgrcpa.com/life-sciences/Tyrosine-Kinase-Inhibitors-for-Targeted-Cancer-Therapy.aspx。(访问2021年6月1日)

  • 哈佛大学

    格林伍德,迈克尔。2021。针对靶向癌症治疗的酪氨酸激酶抑制剂.新闻 - 医疗,浏览01年6月2021日,//www.kgrcpa.com/life-ciences/tyrosine-kinase-inhibitors-for-targeted-cancer-therapy.aspx。

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