科学家破解了SHP2蛋白的激活机制,该蛋白可以引发癌症

有许多不同类型的癌症,但它们都有一个共同点:控制正常细胞行为的信号中的错误可能导致不受控制的细胞生长和细胞分裂,导致肿瘤。在这方面,一种名为SHP2的酶在这方面发挥着关键作用。SHP2是其活化状态的信号分子刺激细胞增殖。

在正常健康的身体中,细胞增殖和细胞死亡率是平衡的,肿瘤不会发展。但是,如果SHP2变得过于活跃,则正在创建的细胞数量超过死亡的数量,这可能导致危险肿瘤的形成。已经显示出遗传突变产生的增强的SHP2活性在许多类型的白血病中起着核心作用。

'如果我们有效抑制SHP2蛋白,这将是巨大的价值。但是,如果你想禁止某些东西,你首先要了解它是如何激活的,“Jochen Hub说,解释了这种长期科学难题的核心问题。萨尔兰州大学理论物理教授的枢纽专门研究分子动力学模拟及其集团开发了生物过程的计算机模型。轮回和他的研究同事Massimiliano Anselmi博士,他是研究论文的主要作者,已经能够模拟SHP2激活机制。

这两位研究人员有了一个惊人的发现:“在过去的20年里,专家们达成了一个共识,即当SHP2蛋白上的封闭结合袋打开时,当肽连接到这个结合位点时,SHP2就被激活了。”一个简单的比较就是用一把钥匙(肽)打开一扇紧闭的门(也被称为“绑定口袋”或“绑定裂缝”)。然而,没有人能够提供明确的实验证据来证实这一理论猜想。

“我们现在已经能够表明该模型根本不正确',jochen集线器解释说。“事实证明,绑定口袋实际上没有关闭,因此肽不能打开。Saarbrücken研究团队执行的复杂模拟表明,SHP2分子中的其他结构在肽存在下开放。这些灵活的结构,称为Beta纸张,扮演科学家对绑定口袋的长期错误的作用。当肽“关键”是'插入'时,β薄片打开,改变SHP2分子的形状,从而导致它被激活。

“这一发现意义重大。因为我们现在知道结合袋并不是SHP2激活的关键部位,所以我们有可能开发出更有针对性的制剂来阻止SHP2的激活,”Jochen Hub在描述解码激活机制的后果时说。由于这项研究工作,Hub,特别是Massimiliano Anselmi,现在已经为治疗某些癌症的新治疗方法打开了大门。Saarbrücken模拟专家希望与实验团队合作,以证实他们的发现。

来源:
期刊引用:

Anselmi,M&Hub,J.S.,(2021)N-SH2结合裂隙的环,不作为SHP2激活的变构开关。《美国国家科学院学报》上。doi.org/10.1073/pnas.2025107118

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